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      目前仿制藥仍具有良好的市場(chǎng)前景，創(chuàng)新藥風(fēng)潮更是讓人趨之若鶩。事實(shí)上，無(wú)論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，粉末直壓工藝作為常規(guī)簡(jiǎn)單的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單，不必進(jìn)行制粒、干燥，節(jié)能省時(shí)的同時(shí)更能降低工藝條件對(duì)產(chǎn)品穩(wěn)定性帶來(lái)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，節(jié)省生產(chǎn)成本，無(wú)論仿制藥還是創(chuàng)新藥都是優(yōu)先選擇的工藝類(lèi)型，特別適用于進(jìn)入人體后需要快速起效的藥物。但粉末直壓工藝也有其局限性，由于其簡(jiǎn)單工藝條件，使其對(duì)粉體的相關(guān)性質(zhì)要求較高，粉體需有適當(dāng)?shù)牧６确植肌⒚芏?、結(jié)晶形式、流動(dòng)性以及可壓性，以保證產(chǎn)品的含量均勻度、溶出度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性能夠滿足要求，但因絕大部分輔料很難滿足需要，因此在粉末直壓工藝中，對(duì)輔料種類(lèi)以及用法用量、原料藥的處理方式以及關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟的控制顯得更加重要。下文主要針對(duì)粉末直壓工藝常見(jiàn)問(wèn)題進(jìn)行探討及改進(jìn)措施。

1直壓工藝特點(diǎn)及常用情況匯總

   國(guó)外約有40%的品種均采用粉末直接壓片生產(chǎn)工藝，除了省去繁雜的工藝步驟，特別適用于對(duì)濕、熱不穩(wěn)定的品種外，更為了滿足藥物在人體內(nèi)需要的釋放機(jī)制，其次，對(duì)于仿制藥而言，從參比制劑的崩解現(xiàn)象、處方組成，即可判斷其溶出機(jī)制。粉末直壓工藝有很多優(yōu)點(diǎn)，適用范圍廣，以下列舉項(xiàng)均為粉末直壓適用情況。

①在介質(zhì)中快速崩解或溶解型

其處方組成特點(diǎn)主要以水不溶性輔料為主，主要特征為：5min內(nèi)即可崩解，手動(dòng)觸摸質(zhì)地較軟，各個(gè)取樣點(diǎn)的溶出度RSD較小，一般加入崩解劑，在崩解過(guò)程中，水?dāng)U散進(jìn)片劑骨架后，增強(qiáng)崩解作用，也有含有乳糖等水溶性輔料為主組成。

②需要快速吸收起效的藥物，或者無(wú)特定要求者

工藝類(lèi)型的選擇有時(shí)取決于藥物特性，有些藥物進(jìn)入人體后需要快速崩解并釋放，使藥物的血藥濃度及時(shí)達(dá)到發(fā)揮其療效的水平。例如一些直壓工藝的品種，直接壓片法較濕法制粒、固體分散體等工藝方法，片劑骨架內(nèi)部擁有較多的孔道，當(dāng)藥物接觸水后，水很快順著孔道滲透，能夠很快的崩解并釋放藥物。

③經(jīng)原料藥穩(wěn)定性、原輔料相容性研究確定對(duì)濕、熱敏感的藥物

對(duì)于對(duì)濕熱敏感的制劑，采用較為溫和的工藝條件，可避免藥物或輔料的降解，提高藥品質(zhì)量。

④仿制藥而言，參比制劑研究指導(dǎo)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的方向，參比制劑反向解析為粉末直壓的藥物

為了保證與參比制劑質(zhì)量和療效的一致性，優(yōu)先選擇相同的工藝類(lèi)型和工藝過(guò)程。對(duì)于參比制劑顯微鏡下的崩解現(xiàn)象進(jìn)行觀察，包括顯微觀察、放大觀察、直觀觀察，一般崩解為團(tuán)狀顆粒，為采取制粒工藝的藥物。崩解成細(xì)粉末，為未經(jīng)制粒，此外還可通過(guò)放大顯微鏡觀察藥物橫切面的粗糙程度、拉曼光譜成像分析等手段進(jìn)一步佐證工藝類(lèi)型。

2輔料的篩選

上面提到了，對(duì)于粉末直壓工藝對(duì)原輔料的各方面性質(zhì)要求較高，輔料的篩選通常應(yīng)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)前進(jìn)行充分研究。粉末直壓常用輔料，填充型輔料包括各種型號(hào)的微晶纖維素、噴霧干燥的乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠等；常用的崩解劑包括羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素等，但作為崩解劑三大元的聚乙烯吡咯烷酮卻不適合作為粉末直壓工藝下片劑崩解劑，因?yàn)槠浜軓?qiáng)的引濕性，會(huì)在片劑放置過(guò)程中經(jīng)常出現(xiàn)片劑表面開(kāi)裂的現(xiàn)象。此外，開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程中，有些品種的脆碎度很難滿足要求，為了降低脆碎性，處方中會(huì)加入少量粘合劑，這些粘合劑應(yīng)具有吸濕性較弱、流動(dòng)性和可塑性好等特點(diǎn)，包括具有高粘合力，低溶液黏度的羥丙基纖維素類(lèi)、聚維酮類(lèi)等。填充型輔料為片劑主要輔料，用量最多且占比最大，最能影響輔料的流動(dòng)性以及可壓性，甚至可影響藥物溶出度。良好的流動(dòng)性是得到良好混合均一性的前提條件和基礎(chǔ)，良好的可壓性能夠降低片劑脆碎性、不易成型性以及降低機(jī)械性能對(duì)片劑帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，以下列舉并介紹直壓工藝常用的幾種輔料填充劑及其相關(guān)特性。

1、微晶纖維素

可用于直壓的微晶纖維素有很多種，不同廠家或型號(hào)微晶纖維素可能具有不同的密度、粒度分布、晶癖形態(tài)，通常密度大、粒度分布范圍窄、晶癖形態(tài)趨近于圓形的微晶纖維素具有很好的流動(dòng)性能。噴霧干燥的微晶纖維素，將增加微晶纖維素的孔隙率，改進(jìn)微晶纖維素晶癖形態(tài)，從而增加其流動(dòng)性、可壓性。

2、乳糖

直壓乳糖系列包括噴霧的干燥型、無(wú)水型、顆粒型，通常各種型號(hào)的乳糖的流動(dòng)性能很強(qiáng)，基本均能滿足直接壓片工藝的需要，有時(shí)需要在壓力較小的情況下，也會(huì)壓出硬度較高的藥片，呈現(xiàn)出較小的“排片力”，排片力較小的量變曲線是較為理想的，不僅能夠節(jié)省能耗，還可以降低模具磨損，進(jìn)而減少壓片設(shè)備的維護(hù)合保養(yǎng)支出，選擇合適乳糖型號(hào)亦很重要。

3、磷酸氫鈣二水合物

磷酸氫鈣二水合物在片劑處方中廣泛應(yīng)用，既可以作為輔料，又可作為補(bǔ)鈣營(yíng)養(yǎng)品。它是營(yíng)養(yǎng)保健食品中應(yīng)用較廣泛的原料之一。由于其粗顆?？蓧盒院?，流動(dòng)性好，因而也用于藥物制劑中。粗顆粒狀的磷酸氫鈣二水合物最主要形變機(jī)制為脆性斷裂，從而降低了其應(yīng)變的敏感性，使之更容易由實(shí)驗(yàn)室向工業(yè)生產(chǎn)應(yīng)用轉(zhuǎn)變。然而磷酸氫鈣二水合物摩擦性強(qiáng)，壓片時(shí)須使用潤(rùn)滑劑，例如含量為1 % w/w的硬脂酸鎂或1 % w/w的硬脂酰富馬酸鈉。制藥工業(yè)中應(yīng)用的磷酸氫鈣二水合物有二種粒徑規(guī)格，磨細(xì)的產(chǎn)品主要用于濕法制粒或干法制粒,未研磨品或粗顆粒制品主要用于直接壓片。

3直混工藝的常見(jiàn)問(wèn)題及控制措施

1、直混工藝的一般流程

輸入物料的物質(zhì)屬性：原料藥PSD、原料藥內(nèi)聚性、粉末流動(dòng)性，輔料PSD、輔料流動(dòng)性、輔料松密度、輔料水分、輔料批間變異性；

直混工藝的工藝參數(shù)以及過(guò)程控制一般包括：混合機(jī)類(lèi)型、加入順序、混合機(jī)填充水平、轉(zhuǎn)速、轉(zhuǎn)數(shù)、增強(qiáng)桿開(kāi)關(guān)、持續(xù)時(shí)間、出料方法、桶至料斗轉(zhuǎn)移、環(huán)境（溫度和RH）；

輸出物料質(zhì)量屬性包括：混合物均勻度、混合物含量、混合物松密度、混合物流動(dòng)性、混合物的可壓性。

2、常見(jiàn)問(wèn)題及改進(jìn)措施

①混合工序中的混合均一性問(wèn)題

由原料藥用量或性質(zhì)以及原輔料易產(chǎn)生分離影響藥物混合均一性問(wèn)題在直混工藝條件下存在挑戰(zhàn)，常見(jiàn)的的問(wèn)題及改進(jìn)措施如下：

（1）對(duì)于極小規(guī)格藥物，混合均一性以及單點(diǎn)含量難以達(dá)到限度要求的問(wèn)題是個(gè)挑戰(zhàn)，解決這樣的問(wèn)題可利用等量遞增混合法，將原料藥與部分輔料先進(jìn)行混合，此部分輔料優(yōu)先選擇具有對(duì)原料藥有吸附能力的、流動(dòng)性能好的輔料，再取部分輔料與上一步驟混合好的粉末進(jìn)行混合，最優(yōu)等量遞加的混合次數(shù)可根據(jù)最終混合均一性結(jié)果進(jìn)行篩選，再投入至混合機(jī)中混合。

（2）對(duì)于極大規(guī)格的藥物，存在由原料藥自身流動(dòng)性問(wèn)題影響混合均一性。解決這樣的問(wèn)題一般將原料藥進(jìn)行預(yù)處理（粉碎或過(guò)篩）合理改變其粒度分布以及晶體的外貌形態(tài)，從而增加流動(dòng)性；另一方面，可通過(guò)改變輔料的加入順序，先將原料藥與處方中的助流劑混合，降低顆粒間的摩擦力，增加流動(dòng)性，再加入其他輔料，確保制劑生產(chǎn)可持續(xù)性、混合的均一性。

（3）對(duì)于原輔料產(chǎn)生分離的品種，直壓工藝過(guò)程中經(jīng)常遇到，在混合機(jī)下料或壓片過(guò)程中，在藥物混合處理操作中有三個(gè)主要的分離機(jī)制，這三個(gè)機(jī)制是：過(guò)濾分離（物料顆粒粒度必須足夠大，典型>100μm、組分平均微粒直徑的最小差異應(yīng)在1.3：1之間、微粒間存在相對(duì)運(yùn)動(dòng)）、流化分離（物料顆粒粒度大部分<100μm，流化可通過(guò)氣體反流的方式發(fā)生）、粉塵分離（物料顆粒粒度大部分<50μm），分離是否發(fā)生，分離到什么程度，涉及哪一個(gè)機(jī)制取決于混合物的特征，并且和碰到的條件有關(guān)，影響其分離趨勢(shì)的因素主要有：API的粒度分布、微粒的密度、微粒的外形、微粒的彈性、混合物的黏聚強(qiáng)度、靜電效應(yīng)。在生產(chǎn)過(guò)程中，混合工序、總混工序或者壓片工序中如若發(fā)生原輔料的分離，可先判斷其分離的機(jī)制，主要采取措施如下：

使原料藥、輔料的粒度分布、密度差異合理化對(duì)原輔料體貌形態(tài)進(jìn)行篩選

靜電吸附、原輔料的黏度強(qiáng)度可能對(duì)混合均勻一性產(chǎn)生不良影響，相反亦可利用原輔料的黏聚強(qiáng)度、靜電效應(yīng)特性，結(jié)合混合工藝條件，使原料吸附在輔料表面，將更有利于混合均勻。

②下料過(guò)程中存在的問(wèn)題

無(wú)論采用何種類(lèi)型的混合機(jī)，均涉及粉末下料過(guò)程，下料過(guò)程如果操作不當(dāng)，可能會(huì)導(dǎo)致原輔料的分離，甚至影響下料后粉體的整體含量，主要注意兩個(gè)方面：

下料方式

直混下料，粉末顆粒之間處于離散狀態(tài)，下料過(guò)程是原輔料與空氣的快速置換，容易造成粉末飛揚(yáng)現(xiàn)象，影響粉末的含量均勻度。選擇合理的下料方式顯得至關(guān)重要。在漏斗式混合機(jī)中，粉體下料的機(jī)制是靠重力的作用，從下料口流出，下料口一般會(huì)配有下料擋板，可通過(guò)調(diào)節(jié)擋板角度控制粉體下料速度，同時(shí)在下料口底端讓粉末研袋子或桶的內(nèi)壁慢慢滑下，避免粉塵飛揚(yáng)。一些品種為了混合過(guò)程更加充分選擇制粒機(jī)通過(guò)機(jī)械力進(jìn)行混合，下料方式則通過(guò)攪拌轉(zhuǎn)動(dòng)的離心力的作用，從下料口流出，操作過(guò)程中可調(diào)節(jié)攪拌槳的轉(zhuǎn)動(dòng)速度水平或?qū)C(jī)械下料改為手動(dòng)下料的方式，避免粉塵飛揚(yáng)。

下料后粉體含量

對(duì)于直混工藝，下料后粉體含量往往出現(xiàn)問(wèn)題，遇到這樣的問(wèn)題，需要從多個(gè)角度綜合判斷，例如制劑工藝過(guò)程、取樣器的類(lèi)型、取樣方式和取樣量、轉(zhuǎn)移和配制方式、檢測(cè)稱(chēng)樣量等因素均有可能影響含量的測(cè)定結(jié)果，以下從不同角度對(duì)含量偏低原因進(jìn)行分析，并提供一些類(lèi)似問(wèn)題的解決手段。

從制劑工藝角度分析，容易導(dǎo)致下料后粉體含量降低因素包括一般包括總混下料后接收袋的種類(lèi)、下料方式、取樣器的類(lèi)型、取樣方式和取樣量。物料在混合機(jī)內(nèi)旋轉(zhuǎn)，會(huì)產(chǎn)生靜電效應(yīng)，增加原料藥的靜電吸附能力，接收袋選擇不當(dāng)，使其與原料藥發(fā)生靜電吸附，導(dǎo)致下料后粉體整體含量偏低。這種情況的解決辦法可以開(kāi)展正常使用的袋子以及具有抗靜電吸附能力的袋子下料后含量的對(duì)比研究，必要時(shí)比較下料后含量均勻度情況，另一方面，粉末飛揚(yáng)現(xiàn)象在工藝條件摸索和過(guò)程控制時(shí)需加以關(guān)注并控制其發(fā)生，以免對(duì)結(jié)果造成影響，干擾判斷。

從取樣過(guò)程角度分析，不同取樣器的材質(zhì)各不相同，有些取樣器可與原料藥或輔料一些成分發(fā)生吸附作用，從而影響檢測(cè)結(jié)果，一般可通過(guò)裝有聚四氟乙烯材質(zhì)取樣器與普通取樣器對(duì)比研究。此外，取樣量的多少可能也會(huì)影響含量結(jié)果，放大的取樣量往往降低測(cè)量誤差。

從分析檢測(cè)角度分析，分析檢測(cè)的稱(chēng)樣量可根據(jù)產(chǎn)品規(guī)格進(jìn)行篩選考察，確定最佳的檢測(cè)稱(chēng)樣量，二次轉(zhuǎn)移等因素都能夠?qū)е潞繖z測(cè)產(chǎn)生偏差。對(duì)于工藝員稱(chēng)量后分析員再稱(chēng)量的二次轉(zhuǎn)移模式，是生產(chǎn)中常用的含量檢測(cè)方式，但是二次轉(zhuǎn)移取樣稱(chēng)量的過(guò)程可能導(dǎo)致原輔料的分離，從而對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生影響，如這種方法不適用，還可以采用將不同位置點(diǎn)的樣品收集在固定容器中，直接溶解并稀釋后，測(cè)定其含量，保證含量檢測(cè)的準(zhǔn)確性。

③壓片過(guò)程中存在的問(wèn)題

壓片機(jī)下料斗

當(dāng)物料投放至壓片下料斗過(guò)程中，壓片前期、壓片中期、壓片后期的含量波動(dòng)很大，原料藥發(fā)生了離析或分離，可對(duì)供料靴的過(guò)程控制點(diǎn)、工藝參數(shù)以及攪拌器類(lèi)型進(jìn)行考察，例如是否需要開(kāi)啟供料靴使內(nèi)部呈負(fù)壓狀態(tài)后進(jìn)行投料，投料時(shí)應(yīng)避免粉末飛揚(yáng)；是否需要對(duì)供料靴內(nèi)攪拌器的類(lèi)型包括棒形或刀形進(jìn)行篩選；是否需要對(duì)供料靴轉(zhuǎn)速水平進(jìn)行考察，根據(jù)每個(gè)品種的特點(diǎn)，來(lái)采取適當(dāng)?shù)倪^(guò)程控制措施以及工藝參數(shù)，來(lái)確保產(chǎn)品質(zhì)量。

壓片機(jī)關(guān)鍵工藝參數(shù)

當(dāng)壓片機(jī)開(kāi)始生產(chǎn)模式后，生產(chǎn)速度越慢，離析的程度就會(huì)越嚴(yán)重，此種情況需要特別注意壓片時(shí)間的合理性，在不影響制劑性能前提下，應(yīng)在最短的時(shí)間內(nèi)完成壓片，但固體粒子固化時(shí)，首先固體粒子間空氣體積減小，粒子重排，粒子變形，塑性流動(dòng)進(jìn)入粒子間隙，最后塑性變形導(dǎo)致的粒子間鍵的形成，應(yīng)注意的是，生產(chǎn)速度過(guò)快，則可能出現(xiàn)頂裂、裂片、龜裂、斑點(diǎn)、磕邊等問(wèn)題，不合理的生產(chǎn)轉(zhuǎn)速亦將會(huì)放大處方方面帶來(lái)的問(wèn)題，此外隨著壓片速度、預(yù)壓壓力、沖頭深度或片厚的增加，彈性能量大幅增加，塑性能量小幅增加，應(yīng)力松弛后，增加了裂片、頂裂、裂縫的可能

結(jié)束語(yǔ)：粉末直壓工藝作為最方便、簡(jiǎn)單的工藝類(lèi)型，但也同時(shí)帶來(lái)許多產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程中的問(wèn)題，這些問(wèn)題亦需要得到產(chǎn)品開(kāi)發(fā)者充分的重視，研究過(guò)程應(yīng)充分且詳細(xì)，篩選并優(yōu)化出合理的處方組成以及關(guān)鍵工藝參數(shù)和過(guò)程控制手段，保證產(chǎn)品質(zhì)量。